近日，海军军医大学附属东方肝胆医院/国家肝癌科学中心王红阳院士与付静教授团队的研究成果发表于《Journal of Hematology & Oncology》。该研究通过单细胞转录组、空间转录组、类器官及小鼠模型，深入揭示了不同胆管癌亚型之间的细胞特征和微环境差异。研究发现了一群特有的基底样LY6D+肿瘤细胞亚群，这些细胞所在的富含ISG15分子的微环境有助于提高eCCA细胞的干性、基底样特征以及耐药性，这一发现强调了该微环境在维持LY6D+祖细胞生态位中的关键作用。这些结果有助于新型胆管癌预后生物标志物、治疗靶点及治疗策略的开发。

临床困局

胆管癌（CCA）分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）。eCCA又可细分为肝门部胆管癌（eCCA-P）和远端胆管癌（eCCA-D）。此外，从胚胎学角度分析，iCCA源于肝母细胞，而eCCA源于前肠内胚层。然而，由于解剖位置的限制，相关组织样本的获取较为困难，从而影响了多组学层面的异质性研究。

研究思路

本研究通过对7例iBT、8例iCCA、9例eCCA-P和4例eCCA-D病人的单细胞转录组测序，获取了109,071个细胞，并在注释后发现不同疾病与患者间的显著异质性，尤其是eCCA-D亚型中显著富集施旺细胞和肥大细胞，而淋巴细胞在肿瘤样本中则相对丰富。

主要结论

1. **单细胞解析CCA亚型异质性图谱**：eCCA-D中施旺细胞和肥大细胞显著富集。
2. **CNV低的上皮细胞揭示不同致癌驱动程序**：CNV低的上皮细胞显示出胃样、肠样和炎性样的特征，肿瘤中的CNV低上皮细胞分别在不同CCA亚型中表现出间充质样、发育和免疫调节状态，提示其致癌驱动机制可能存在差异。
3. **恶性细胞的表达程序与预后相关**：对恶性细胞的分析显示，iCCA与衰老程序相关，而eCCA则与腺体及IFN响应程序相关。不同预后亚型的划分与临床结果相一致。
4. **类器官库中的药物筛选**：为验证不同亚型的精准治疗策略，建立了类器官模型进行175种化合物筛选，结果显示IFN响应亚型表现出更高的耐药性。
5. **eCCA中特有的LY6D+祖细胞亚群**：分析结果显示c7群细胞特有于eCCA，并具有独特的干性及发育特征。
6. **LY6D+祖细胞的生态位维持**：ISG15富集的微环境在维持LY6D+细胞的生态位中起着至关重要的作用。

结论

本研究全面揭示了胆管癌的单细胞图谱及不同亚型的异质性，首次确认基于ISG15的肿瘤微环境与eCCA特有的LY6D+基底样祖细胞亚群之间的关联，为精准诊疗提供了新的靶点。在努力进行生物医疗研究与探索的过程中，尊龙凯时人生就博将继续为患者的健康贡献力量。