卵巢癌是一种具有极差预后的妇科恶性肿瘤，其5年生存率低于50%。尽管免疫治疗在多种癌症中取得了一定的成功，但在卵巢癌方面的效果仍然有限。以往的研究发现，卵巢癌组织中CD3+和CD8+ T细胞的浸润与患者预后相关，然而具体的抗原尚不明确。近期的研究显示，HLA I类分子能够呈递来源于非编码区域的隐秘肽，这些肽段可能成为新的肿瘤特异性抗原。本研究旨在探讨这些隐秘肽段的免疫原性及其在卵巢癌中的潜在作用。

文献分析成果概述：

▶ 发表时间：2025年3月13日

▶ 期刊：《Science Advances》

▶ 研究团队：梅奥诊所等科研团队

▶ 文章标题：Immunogenic cryptic peptides dominate the antigenic landscape of ovarian cancer

核心内容：研究通过免疫肽组学与RNA测序，从5例卵巢癌患者的肿瘤样本中鉴定出311个隐秘肽段，其中约70%能有效激活自体CD8+ T细胞，表现出显著的免疫原性。此外，研究还发现这些肽段在其他类型癌症中也具有一定的共享性，提示其可能成为一个丰富的免疫治疗靶点来源。这些发现为卵巢癌个性化免疫疗法的开发指明了新的方向。

实验设计

研究者从5例晚期卵巢癌患者中收集了肿瘤组织、相邻正常组织及腹水样本，并进行RNA测序和免疫肽组检测。通过免疫肽组学技术，研究者富集并鉴定HLA I类分子呈递的肽段，并结合RNA测序构建个性化蛋白数据库，筛选出来源于非编码区域的隐秘肽段。随后，通过体外T细胞刺激实验评估这些隐秘肽段的免疫原性，并检测其激活自体CD8+ T细胞的能力。研究还利用公共数据库分析隐秘肽段在其他肿瘤中的表达情况，以评估其作为免疫治疗靶点的潜力。

研究结果

HLA I类免疫肽组学检测

通过免疫肽组学分析，研究者成功鉴定出来自5例卵巢癌患者肿瘤样本的HLA I类分子结合肽段。这些肽段的长度分布符合预期，且与患者的HLA类型相匹配，表明免疫肽组学分析能力强，为后续研究提供了基础。

隐秘肽的鉴定

研究者利用RNA测序和质谱分析，共同从5例患者的肿瘤样本中鉴定出311个隐秘肽段，平均每位患者约60个。这些隐秘肽段主要源自非编码区域，例如假基因和长非编码RNA，虽然这些肽段在总免疫肽组中的比重不足1%，但其却是主要抗原类别。

隐秘肽的抗原性与共享性

研究发现，隐秘肽段在卵巢癌中的抗原性显著高于其他已知肿瘤特异性和相关抗原。同时，这些隐秘肽段在不同患者间存在一定的共享性，并在其他癌症类型中同样被发现，为免疫治疗靶点的开发提供了可能。

候选隐秘肽抗原的筛选

研究者筛选出了一系列具有高结合亲和力和肿瘤特异性的隐秘肽段，这些肽段在肿瘤组织中的表达显著高于正常组织，且在正常组织中几乎无表达，最终鉴定出9到10个具有免疫原性的隐秘肽段，成为后续验证的候选靶点。

免疫原性的验证

通过体外T细胞刺激实验，研究者发现约70%的隐秘肽段能够有效激活自体CD8+ T细胞，表现为4-1BB和IFN-γ表达的增加。这些结果表明，隐秘肽段具有显著的免疫原性，能够激活T细胞免疫反应。

结论

本研究通过免疫肽组学和RNA测序，从5例卵巢癌患者的肿瘤样本中识别出311个隐秘肽段，其中约70%可以有效激活自体CD8+ T细胞，表现出明显的免疫原性。这一发现为卵巢癌个性化免疫疗法的开发提供了新思路，特别是在传统免疫治疗效果不佳的患者中。未来的研究需要进一步探讨隐秘肽段在其他类型癌症中的潜在作用，并评估其作为免疫治疗靶点的可能性。

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